Khu Mồ Côi Brooklyn lấy bối cảnh những năm 1950 của nước Mỹ ở khu mồ côi Brooklyn. Theo chân Lionel Essrog – một chàng thám tử cô độc và mắc hội chứng Tourette (là một bệnh lý hệ thần kinh khiến bệnh nhân bị co giật. Một số trường hợp khác, bệnh nhân khác có thể phát ra những âm thanh bất thường gọi là âm thanh do co giật. Thậm chí, họ chửi rửa hoặc nói những điều không hay với người khác), cũng như hành trình đi tìm lời giải cho vụ giết người của người bạn thân thiết nhất và là người thầy của anh Frank Minna.